近来，国家药监局药品审评中心发布了《境外已上市境内未上市化学药品药学研讨与点评技能要求（试行）》，自发布之日起实施！

　　为进一步辅导企业展开药品研制，加快境外已上市境内未上市化学药品研制上市进程，供给可参阅的技能规范。在国家药品监督办理局的布置下，药审中心安排拟定了《境外已上市境内未上市化学药品药学研讨与点评技能要求（试行）》（见附件）。依据《国家药监局归纳司关于印发药品技能辅导准则发布程序的告诉》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督办理局查看赞同，现予发布，自发布之日起实施。

　　境外已上市化学药品的拷贝或进口，是处理我国患者对临床需求范畴药品可取得性和可及性的重要手法。为加快境外已上市境内未上市拷贝药品和原研药品研制上市进程，加强科学监管，进步审评批阅质量和功率，依据《药品注册办理办法》（国家商场监督办理总局令第27号）及其配套文件，拟定化学药品研讨与点评技能要求，为工业界和监管组织供给研制和审评的技能参阅。

　　本技能要求适用于境外已上市境内未上市的化学药品，首要包含两类景象：（1）境内请求人拷贝境外上市但境内未上市原研药品的药品，即化学药品3类；（2）境外上市的药品请求在境内上市，即化学药品5类（不适用于原研药品已在境内上市的化学药品5.2类）。

　　本技能要求是药学研讨与点评的根本技能要求。请求人作为申报产品的职责主体，对产品的研制与出产、质量可控性、安全性和合规性等应有全面、精确的了解，并展开相应的研讨工作。请求人需结合产品特性，参照本技能要求及国内外相关技能攻略展开药学研讨，依照现行版《M4：人用药物注册请求通用技能文档（CTD）》格局编号和项目次序收拾（关于不适用的项目，应注明不适用），提交全面、完好的药学研讨材料。

　　关于化学药品3类和5.2类注册请求，请求人应全面了解参比制剂上市布景、安全性和有用性数据、上市后不良反响监测状况，点评和承认其临床价值。依照《化学拷贝药参比制剂遴选与承认程序》提交参比制剂遴选请求，或依照国家药监局发布的《化学拷贝药参比制剂目录》挑选适合的参比制剂。拷贝药的活性成份、剂型、适应症和给药途径应与参比制剂共同。拷贝药的质量应与参比制剂保持共同。请求人应首要充沛调研参比制剂揭露信息（如国外药品监管组织审评文件、药品阐明书及标签和/或文献材料）进行处方解析，明晰产品方针质量概略，剖析承认产品的要害质量特色。经过处方工艺与质量研讨，充沛点评原料药、辅料和包装体系相关特性对制剂功能和出产工艺的潜在影响，明晰要害物料特色；研讨与点评工艺参数，承认影响产品质量的要害工艺进程和要害工艺参数，树立有用的工艺进程操控。请求人应以多批参比制剂为对照进行质量研讨，确保克己制 剂与参比制剂质量共同。关于参比制剂确无法取得的景象，主张依照世界通行和国内现行相关药学研讨技能要求展开研讨。经过加强对原料药、辅料和包装体系的操控、工艺进程操控和产品质量操控等，使规划开发的出产工艺可以继续安稳出产出契合预期质量要求的产品。

　　关于化学药品5类上市答应请求，请求人应提交可反映供我国上市产品状况的现行版CTD药学研讨材料，汇总在药品证书（CPP）载明国家初次上市后至申报进口期间产生的工艺改善、质量提高等药学严重改变（包含经药监组织同意的改变内容等）前史简介，必要时供给药学严重改变研讨材料，重视进口注册样品与支撑我国注册的要害临床批样品的质量比照。

　　药品出产应契合药品出产质量办理规范（GMP），经过不断完善药品出产质量办理体系，下降影响药品质量的危险要素，使药品出产全进程继续契合药品质量要求。

　　请求人应加强药品生命周期的办理，药品研制上市后仍需继续重视物料特色、处方工艺、出产设备、批量等要素对药品质量的潜在影响，不断完善对物料要害特色的操控、进程操控和产品质量操控，推进药品质量的不断提高。

　　本技能要求的起草是依据当时科学认知，跟着相关法规的不断完善以及药学研讨和科学技能的不断进步，本技能要求将不断修订完善。

　　原料药出产应遵从出产工艺安稳、可以继续商业化出产和产品质量合格的准则。原料药出产工艺研讨与点评的首要内容包含开端物料挑选与质量操控、出产工艺开发、工艺进程操控和工艺验证等。请求人对每一阶段的研讨意图应有明晰的知道，对出产工艺有全体的了解，以便科学合理地展开研讨并取得契合药品质量要求的原料药。

　　依据从源头开端全程操控药品质量的考虑，开端物料的挑选应参阅ICH Q11和欧盟相关技能要求。对以发酵或植物提取为根底的半组成原料药，一般需考虑从微生物或植物开端描绘出产工艺。请求人应对开端物料挑选的合理性进行点评与承认。

　　开端物料应有安稳的、可以满意原料药大规划出产的商业化来历。开端物料供货商应具有完善的出产与质量操控办理体系。若开端物料来自多家供货商，主张请求人参照《已上市化学药品改变研讨的技能辅导准则》相关要求展开研讨。

　　请求人应树立合理的开端物料内控规范，对越接近终产品的开端物料，其质量操控要求一般应越严厉。对用于组成多肽类药物开端物料的维护氨基酸，其质量规范应包含手性 纯度查看项。

　　关于化学结构和出产工艺较为杂乱的开端物料，请求人应结合开端物料的出产工艺，对其工艺杂质（包含毒性杂质、残留溶剂和元素杂质等）进行全面的剖析。请求人应具体研讨杂质的品种与含量是否会影响后续反响及终产品质量，包含首要杂质的生成、转化和铲除，有用操控开端物料的杂质，拟定合理的操控项目、剖析办法和极限，对剖析办法进行办法学验证。

　　经过对文献材料的充沛调研，请求人可以了解原料药的根本出产工艺信息和要害质量特色。结合质量危险办理和操控战略，挑选科学合理的工艺道路。经过实验室小试、中试放大和商业化出产，逐渐加深对整个出产工艺的了解，不断优化工艺道路，堆集更多的工艺常识和出产经历，规划开宣布可以继续安稳出产契合预期质量要求产品的商业化出产工艺。

　　原料药的要害质量特色一般包含影响产品定性、纯度和安稳性的特色或特征。要害质量特色的操控战略一般包含：

　　（1）将其订入原料药质量规范，经过对终究原料药的检测和/或经过上游操控加以承认；（2）不将其订入原料药质量规范，但可以经过上游操控来供给质量确保。上游操控一般可以选用在线检测，或经过对工艺参数和/或出产进程的物料特色测定，猜测原料药的要害质量特色。杂质因或许会对药物制剂的安全性产生影响，归于原料药要害质量特色。

　　关于多晶型药物，请求人应在出产工艺开发阶段经过精制工艺的优化和挑选制备优势稳态晶型，确保原料药批间晶型共同性。

　　关于或许存在亚硝胺类杂质的药物，请求人应首要挑选可以防止亚硝胺类杂质生成的出产工艺。若出产工艺无法防止亚硝胺类杂质生成时，可以经过拟定具体的进程操控战略，确保出产进程有关亚硝胺类杂质的质量操控有用且契合要求。

　　要害工艺参数与原料药的要害质量特色相关，一般请求人应在原料药出产工艺开发阶段对其进行点评，依据工艺耐用性研讨成果或前史数据加以承认，规则可使出产重复操作所需的改变规划。若触及引进新手性中心的组成反响，请求人应具体供给异构体杂质的剖析办法与操控战略。

　　关于已别离的中心体，请求人应拟定包含检测项目、剖析办法和可接受规范的质量规范，并阐明质量规范拟定的依据。要害中心体的首要质控办法（如杂质操控办法）应进行 包含专特色和灵敏度等的办法学验证。 请求人应依据杂质转化和铲除研讨成果，为原料药进程操控供给杂质极限拟定的合理依据。

　　请求人应在原料药上市请求前完结商业规划出产工艺验证，提交工艺验证方案、工艺验证陈述和出产工艺信息表。原料药无菌工艺验证应参照已发布的《无菌工艺模拟实验攻略（无菌原料药）》等相关攻略履行。

　　原料药注册批出产批量应至少满意1批工艺验证或1批拟定商业化出产批量的制剂出产需求，并与实践出产线出产设备产能匹配。

　　原料药结构确证剖析测验办法包含紫外可见吸收光谱、红外吸收光谱、核磁共振波谱、质谱、元素剖析、比旋度、X-射线单晶衍射和/或X-射线粉末衍射、差示扫描量热法、热重剖析和圆二色谱等。请求人可以结合工艺道路和多种剖析测验办法对原料药化学结构进行归纳解析。对或许含有立体构型、多晶型、结晶水和/或结晶溶剂等的原料药，主张选用适合的剖析测验办法进行结构确证。

　　请求人可以将结构确证样品与药典收载的对照品或已上市产品进行比照研讨，确证原料药化学结构的共同性。对 于不能获取药典收载的对照品或与已上市产品进行比照的，主张对原料药化学结构进行体系研讨与确证。结构确证样品一般应明晰精制条件，阐明其纯度。对药物制剂要害质量特色产生影响的多晶型药物，需研讨证明批间晶型共同性和晶型放置进程安稳性。共晶药物具有特别的理化性质、承认的组分和化学计量比，可以经过 X- 射线单晶衍射、 X- 射线粉末衍射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差示扫描量热法和 / 或晶体形状等剖析办法进行结构确证。

　　原料药的杂质谱剖析包含工艺杂质和降解杂质。请求人可以结合原料药的出产工艺、反响机理、结构特色及其降解途径、药典规范和/或其他文献等全面剖析潜在的杂质和杂质来历。

　　工艺杂质指出产工艺进程引进的杂质，包含开端物料及其引进的杂质、中心体、反响副产品、残留的试剂/溶剂/催化剂和元素杂质等。

　　降解杂质指药物经过水解、氧化、开环、聚合等降解反响产生的杂质。降解杂质与原料药的结构特征密切相关，请求人可以经过原料药结构特色、药典规范或文献收载的杂质结构、强制降解实验和安稳性调查等方面剖析或许的降解杂质及其降解途径，经过工艺操控、选用适合的包装和储藏条件，削减降解杂质的生成。

　　质量规范包含检测项目、剖析办法和可接受规范。契合规范是指依照拟定的剖析办法检测，成果契合可接受规范。

　　原料药质量规范检测项意图设置既要有通用性，又要有针对性，可以反映产品质量的改变状况。质量规范检测项目一般包含但不限于性状、辨别、查看与含量（效价）测定。查看项目一般应考虑到原料药的安全性、有用性和纯度/效价，包含pH值/酸碱度、溶液的弄清度与色彩、一般杂质（氯化物、硫酸盐、炽灼残渣等）、有关物质、异构体、致骤变杂质（包含亚硝胺类杂质）、残留溶剂、元素杂质、枯燥失重/水分、细菌内毒素和/或微生物极限等。跟着原料药出产工艺的安稳，经过对产品质量检测数据的堆集和产品质量认知的逐渐进步，可以不断调整和完善原料药的质量操控。

　　请求人应参阅ICH Q2和Q6A等辅导准则，依据与参比制剂质量共同的要求，合理拟定原料药质量规范检测项目和可接受规范，供给充沛的支撑性实验材料与文献材料。

　　关于已有药典规范收载的原料药，请求人应首要考虑选用药典规范检测项目和剖析办法。剖析办法学要点承认药典规范检测办法和条件是否适用，若研讨成果表明办法适用，请求人可沿用药典规范剖析办法；若需树立新的剖析办法，则应进行相应的办法学验证，并证明新办法不劣于药典办法。

　　请求人可参阅ICH辅导准则（Q2、Q3A、Q3C、Q3D、Q6A和M7等）、《化学药物杂质研讨技能辅导准则》、《化学药物残留溶剂研讨技能辅导准则》、《化学药物质量操控剖析办法验证技能辅导准则》、《化学药物质量规范树立的规范化进程技能辅导准则》等以及我国药典四部公例进行原料药的质量研讨,供给原料药质量研讨材料，包含代表性样品的典型图谱。剖析办法应依照我国药典和ICH辅导准则进行规范的办法学验证。

　　请求人应在杂质谱剖析全面的根底上，结合相关文献，科学挑选有关物质剖析办法，进行规范的办法学验证和/或承认。

　　关于已有药典规范收载的，请求人应结合原料药工艺道路剖析药典规范剖析办法的适用性，拟定的有关物质剖析办法别离检出才能和杂质操控要求应不低于药典规范。请求人可以在原料药中参加极限浓度的杂质对照品，证明拟定的有关物质剖析办法可以独自别离方针杂质和/或使杂质与主成分有用别离；关于药典规范没有收载的，可以选用富含杂质样品（如粗品或粗品母液、恰当降解样品、安稳性晚期样品 等），对色谱条件进行比较优选研讨，依据对杂质的检出才能挑选适合的色谱条件，树立有关物质剖析办法，并选用杂质对照品进行办法学验证。

　　测定杂质含量时，请求人可以挑选外标法、内标法、加校对因子的主成分本身对照法和不加校对因子的主成分本身对照法。关于加校对因子与不加校对因子的主成分本身对照法，请求人应对校对因子进行研讨。

　　依据开端物料和原料药的出产工艺和降解途径，请求人应对原料药潜在的致骤变杂质进行剖析与研讨，参阅ICHM7拟定合理的操控战略。关于晚期肿瘤用药，依据方针制剂的适应症与用药人群，请求人可参阅ICH M7与S9拟定致骤变杂质的操控战略。亚硝胺类杂质参照发布的《化学药物中亚硝胺类杂质研讨技能辅导准则（试行）》履行。

　　参阅ICH Q3D辅导准则，经过科学和依据危险的点评，请求人可以点评是否存在来历于原料药的元素杂质，包含开端物料和原料药工艺进程增加的催化剂和无机试剂、出产设备和包装体系引进的元素杂质等。请求人应点评这些来历的元素杂质对制剂的影响，拟定合理操控战略。

　　请求人应对药典办法进行比较研讨，承认合理的剖析办法，参阅ICH辅导准则拟定合理的原料药质量规范可接受极限。

　　关于没有收载于药典规范的，应结合用原料药制备的克己制剂与参比制剂的质量比照研讨成果，拟定合理的质量规范可接受极限。

　　与安全性相关的质量操控检测项目可接受规范应有安全性实验数据或文献依据支撑，满意制剂出产工艺和要害质量特色的要求。

　　有关物质检测项目一般应包含已知特定杂质、不知道单个杂质和杂质总量。有关物质的可接受极限一般应契合ICHQ3A和/或欧盟抗生素辅导准则等要求，必要时请求人需供给安全性实验数据来证明杂质的安全性。安稳性原料药的安稳性研讨包含影响要素实验、加快实验和长时间实验，必要时应进行中心条件实验调查。

　　请求人可以参阅ICH Q1A、Q1B和《化学药物（原料药和制剂）安稳性研讨技能辅导准则》展开安稳性研讨。提交原料药注册请求时，请求人一般应供给3批样品6个月加快实验和不少于6个月长时间实验的安稳性研讨材料（包含典型图谱）。加快实验和长时间实验应在契合GMP条件下进行,实验样品应为可以代表商业化出产规划的注册批次。 一般应提交安稳性实验方案和安稳性许诺。 关于液体原料药，请求人应展开包材相容性研讨。

　　请求人应在充沛了解参比制剂的根底上，结合参比制剂的临床运用、药代动力学等特色，依据安全性和有用性点评承认产品的开发方针，并依据方针产品质量概略及相关研讨成果，承认所开发产品的要害质量特色。经过处方工艺开发和出产工艺验证，明晰原料药、辅料、包装体系和出产进程对产品质量起重要效果的影响要素，树立相应的物料操控、工艺进程操控等操控战略。经过处方工艺研讨，规划开宣布可继续安稳出产契合预期质量要求产品的商业化出产工艺。

　　对已展开临床实验研讨的产品批次，请求人需供给要害临床实验批、人体生物等效性实验批等批处方和工艺信息。拟上市产品的处方工艺准则上应与已确证临床等效的批次处方工艺保持共同。

　　请求人应对原料药的理化性质和生物学特性等进行研讨，依据危险点评准则，充沛点评原料药相关特性对制剂功能和出产工艺的潜在影响，明晰其要害物料特色。原料药理化性质和生物学特性首要包含但不限于溶解度、粒度散布、晶型、水分、安稳性和渗透性等。

　　请求人应结合辅料在制剂中的效果，点评辅料相关特性对制剂功能和出产工艺的潜在影响，阐明辅料品种和用量的挑选依据。

　　一般应依据参比制剂的处方组成，挑选与参比制剂品种共同的辅料，也可以依据研讨状况挑选适合的辅料但需供给充沛依据。辅料的用量或浓度一般需契合FDA IID极限要求，或供给充沛依据（如在境外已同意用于该给药途径和体系露出水平的其他制剂产品）。应特别重视用于儿童制剂的辅料品种及用量合理性。

　　请求人应深化调研参比制剂的揭露信息，经过处方解析等承认产品方针质量概略。若可以取得参比制剂处方组成，可供给处方组成及其来历，作为产品处方规划的依据。请求人可以参阅ICH Q8开发制剂产品处方工艺，充沛点评原辅料相关特性对制剂产品要害质量特色的潜在影响，调查并承认对制剂产品功能和质量起要害效果的处方要素。

　　主张请求人在处方开发中考虑拟选用出产工艺对制剂产品功能和质量的影响。如产品触及特别规划，请求人应供给规划依据及支撑性研讨数据。请求人需阐明产品从处方规划初期到终究商业化出产的处方演化进程。 过量投料参阅 ICH Q8 相关要求。

　　请求人应依据拟开发产品的剂型特色，结合制剂的处方特征和已有常识对工艺进行挑选。参阅ICH Q8展开产品工艺开发。必要时应对中心产品的暂存条件和暂存期限进行同步调查。

　　灭菌/无菌工艺的研讨和挑选参阅《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研讨及验证辅导准则（试行）》。注射剂还应参阅《化学药品注射剂包装体系密封性研讨技能攻略（试行）》、《化学药品注射剂出产所用的塑料组件体系相容性研讨技能攻略（试行）》等。

　　制剂产品出产工艺进程操控需树立在深化的工艺研讨根底之上。请求人应依据已有的出产经历、常识以及相关研讨成果承认要害工艺进程、要害工艺参数及其可接受规划，并对要害中心产品拟定操控规范。列出一切要害工艺进程和工艺参数操控规划，供给研讨数据支撑要害工艺进程承认的合理性和工艺参数操控规划的合理性。

　　制剂产品上市答应请求前，请求人一般应完结商业规划出产工艺验证，提交工艺验证方案、工艺验证陈述和出产工艺信息表。

　　无菌制剂应按相关辅导准则要求展开灭菌/无菌工艺验证，供给验证方案和验证陈述。灭菌/无菌工艺验证应支撑拟定商业化出产批量产品出产契合要求。

　　拷贝药注册批样品批量参照发布的《化学拷贝药注册批出产规划的一般性要求（试行）》履行。人体生物等效性实验批或要害临床批样品的出产规划应在拟定的商业化出产线和出产设备上出产，处方、工艺、出产设备准则上应与商业化出产保持共同。

　　制剂产品商业化出产中如存在分亚批状况，请求人应研讨拟定亚批的质控要求，在工艺研制和验证期间证明分亚批的必要性和分亚批操控战略的合理性；在证明出产进程中各亚批间质量均一的根底上方可将多个亚批合并为一个批次；明晰亚批组成与制品批次的对应联络，必要时展开亚批保存时限研讨。

　　请求人如运用外购原料药进行制剂出产，需结合原料药出产商供给的工艺道路对原料药的质量进行充沛研讨与点评，拟定原料药内控规范以到达克己制剂与参比制剂质量一 致的意图。如原料药的晶型和 / 或粒度散布对制剂质量产生影响，应被归入原料药内控规范并拟定专属的检测项目进行操控。原料药粒度散布应以人体生物等效性实验批次、要害临床批次和工艺验证批次样品运用的原料药粒度散布的实测数据作为极限拟定依据。

　　请求人应对原料药供货商和原料药质量进行全面的审计和点评，并在后续的商业化出产中确保供应链的安稳。如产生改变，请求人需按相关技能辅导准则进行研讨和申报。

　　所用辅料应契合制剂产品剂型的要求。请求人应明晰要害辅料的要害质量特色操控状况，拟定合理的内控规范。除特别状况外，辅料应契合我国药典要求，或USP、EP、JP等要求。关于特别辅料，请求人需注意辅料批间差异对药品质量的影响，依据危险树立合理的内控规范。来历于动物的辅料应有TSE/BSE危险声明。

　　直接触摸药品的包装材料和容器应契合国家药监局发布的药包材规范，或USP、EP、JP等要求。

　　请求人应依据参比制剂的包装体系，结合拟开发产品的特性和临床运用状况，挑选可以确保药品质量的包装体系，用于支撑克己制剂与参比制剂质量共同。

　　依据制剂产品给药途径和危险点评，请求人应依照相关 技能辅导准则或规范对所挑选的包装材料和容器进行相容性和功能性研讨与点评； 依据加快实验和长时间实验研讨成果承认所选用的包装材料和容器的合理性，以确保药品质量与参比制剂共同。

　　主张请求人依据制剂产品特性和相关技能辅导准则科学拟定制剂产品质量规范，供给拟定制剂产品质量规范所依据的实验材料与文献材料。产品的方针质量概略是承认制剂要害质量特色的依据。制剂的要害质量特色一般应包含但不限于性状、辨别、有关物质（包含异构体杂质）、致骤变杂质、元素杂质、微生物极限、无菌和含量测定等。

　　请求人应参阅ICH Q2和Q6A等辅导准则，依据与参比制剂质量共同的要求，合理设定制剂质量规范检测项目和可接受规范，供给充沛的支撑性实验材料与文献材料。

　　关于已有药典规范收载的制剂，请求人可以首要考虑选用药典规范检测项目和剖析办法。剖析办法学应要点承认药典规范检测办法和条件是否适用，若研讨成果表明办法适用，请求人可沿用药典规范剖析办法；若需树立新的检测办法，则应进行相应的办法学验证，并证明新办法不劣于药典办法。

　　请求人可以参阅ICH辅导准则（Q2、Q3B、Q3C、Q3D、Q6A和M7等）、《化学药物杂质研讨技能辅导准则》、《化学药物质量操控剖析办法验证技能辅导准则》、《化学药物质量规范树立的规范化进程技能辅导准则》等以及我国药典四部公例进行制剂产品的质量研讨,供给制剂质量研讨材料，包含代表性样品的典型图谱。剖析办法应依照我国药典和ICH辅导准则进行规范的办法学验证。

　　对制剂中有关物质的研讨应要点重视降解产品。降解产品包含原料药的降解产品、原料药与辅料和/或内包材的反响产品。原料药的工艺杂质一般不需在制剂中进行监测，但需重视工艺杂质是否对降解产品检出产生搅扰。请求人应在全面剖析杂质谱的根底上，结合相关文献，科学挑选有关物质剖析办法，对其进行规范的办法学验证和/或承认。

　　关于已有药典规范收载的，请求人应剖析药典规范剖析办法的适用性，拟定制剂产品有关物质剖析办法的别离检出才能和杂质操控要求应不低于药典规范。请求人可以在制剂中参加极限浓度的杂质对照品，证明拟定的有关物质剖析办法可以独自别离方针杂质和/或使其主成分有用别离；关于药典规范没有收载的，可以选用富含杂质样品（如恰当降解样品、安稳性晚期样品等），对色谱条件进行比较优选研讨， 依据对杂质的检出才能挑选适合的色谱条件，树立有关物质剖析办法，并选用杂质对照品进行办法学验证。

　　关于辅料、溶剂和/或杂乱基质或许对杂质检测产生影响的剖析办法，请求人应研讨承认合理的辅料溶剂峰扣除办法。杂质含量测定如选用加校对因子和不加校对因子的主成分本身对照法，应对校对因子进行研讨。

　　经过对参比制剂和相关文献的了解，依据制剂的出产工艺和降解途径，对制剂中潜在的致骤变杂质进行剖析和研讨，参阅ICH M7拟定合理的操控战略。关于晚期肿瘤用药，需依据适应症与用药人群，参阅ICH M7与S9拟定致骤变杂质的操控战略。亚硝胺类杂质参照发布的《化学药物中亚硝胺类杂质研讨技能辅导准则（试行）》履行。

　　参照ICH Q3D辅导准则，经过科学和依据危险的点评承认制剂中元素杂质的操控战略，包含原料药、辅料、包装体系、出产设备等或许引进的元素杂质。腹膜透析液、肠外养分类注射剂或参比制剂已标识铝元素含量的，拷贝药应在质量规范中拟定铝元素查看项。

　　如选用药典规范、FDA溶出度数据库或日本IF文件等揭露途径已发布溶出度办法，主张请求人展开办法适用性研讨；如不选用已发布溶出度办法，则需供给相应依据；如缺少可参阅的溶出度办法，主张请求人依据药物pH-溶解度曲线、漏槽条件等信息，参阅相关溶出度技能辅导准则并结合制剂产品特性开发溶出度办法。研讨进程需重视办法区分力的调查。

　　克己制剂应与参比制剂进行全面的质量比照（含杂质谱比照），两者质量应共同。参比制剂准则上应供给多批次样品的调查数据，充沛调查与制剂产品严密相关的要害质量特色。

　　克己制剂的杂质品种准则上应不超越参比制剂，杂质含量应不超越参比制剂的杂质极限。若克己制剂呈现超越断定极限或界定极限的新杂质，请求人应剖析其产生原因，采纳相应措施下降杂质含量，必要时需供给安全性实验数据来证明杂质的安全性。

　　参照相关技能辅导准则要求展开克己制剂和参比制剂的溶出曲线比较研讨。溶出曲线比照调查参比制剂应供给多批样品数据，也应调查参比制剂溶出行为批内和批间均一性。溶出曲线相似性断定应契合《一般口服固体制剂溶出度实验技能辅导准则》、《一般口服固体制剂溶出曲线测定与比较指 导准则》等相关要求。

　　请求人应在全面把握制剂产品要害质量特色的根底上，结合多批次样品的质量研讨成果和安稳性调查成果，拟定科学、合理、可控的质量规范。质量规范极限的承认应依据对药品安全性、有用性及与参比制剂质量共同性的考虑，包含剖析办法的体系误差。有关物质、致骤变杂质和元素杂质等检测项目极限承认需结合实验成果或文献依据，并考虑给药途径、给药剂量和临床运用状况等。一般经过与参比制剂进行比较承认杂质极限。如已收载于药典规范等揭露材料，应对药典办法进行比较研讨，承认合理的剖析办法，极限设定应不高于药典规范极限。有关物质的可接受极限一般应契合ICH Q3B和/或欧盟抗生素辅导准则等要求，必要时请求人需供给安全性实验数据来证明杂质的安全性。在溶出曲线研讨的根底上，依据参比制剂的溶出特性、临床实验批和/或人体生物等效性实验用样品的溶出度成果，合理拟定溶出度规范。

　　制剂安稳性研讨包含影响要素实验、加快实验和长时间实验，必要时应进行中心条件实验调查。请求人可以参阅ICH Q1A、Q1B和《化学药物（原料药―22― 和制剂）安稳性研讨技能辅导准则》展开安稳性研讨。提交制剂注册请求时，请求人一般应供给 3 批样品 6 个月加快实验和不少于 6 个月长时间实验条件下的安稳性研讨材料（包含典型图谱）。加快实验和长时间实验应在契合 GMP 条件下进行 , 实验样品应为可以代表商业化出产规划的注册批次，主张出产不同批次的制剂选用不少于 2 批次的原料药。依据安稳性研讨成果和参比制剂信息承认储藏条件，拷贝药的安稳性应不低于参比制剂。一般应提交安稳性实验方案和安稳性许诺。依据制剂产品特性，调查包装体系对储藏和运送的适用性。

　　化学药品5类归于境外已上市药品，包含5.1类和5.2类，请求人应参阅世界通行及国内现行相关技能攻略的要求展开研讨，其间化学药品5.2类需在挑选承认适合参比制剂的根底上，还应参阅本技能要求中“化学药品3类研讨与点评技能要求”相关内容展开药学研讨。在请求上市答应阶段，请求人应依照《M4：人用药物注册请求通用技能文档（CTD）》格局编号及项目次序收拾并提交申报材料，包含可反映供我国上市产品状况的现行版CTD药学研讨材料，汇总CPP证书载明国家初次上市后至申报进口期间产生的工艺改善、质量提高等药学严重改变（包含经药监组织同意的改变内容等） 前史简介，必要时供给药学严重改变研讨材料。供给代表性批次样品的批剖析数据，包含要害临床实验批（如境外 III 期临床实验批、境内临床实验批）、进口查验批、工艺验证批样品的列表汇总信息，阐明进口我国的药品与境外上市药品在出产线、原辅包、处方工艺和质量操控等方面的异同。

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